Contrario a la notable celeridad con que se desarrollaron las vacunas contra el SARS-CoV-2, la compleja tarea de aplicarlas para inmunizar al mayor número de personas avanza, al menos en México, a cuentagotas.
Razón por la cual no deja de ser una tarea fundamental explorar nuevas y mejores formas de tratar a quienes continuarán enfermando con el virus circulante.
«Una vacuna es algo maravilloso, pero no va a erradicar a la enfermedad cuando menos en las próximas cortas décadas, no hablo ni siquiera de años», estima en entrevista Raúl Romero Cabello, infectólogo pediatra y profesor investigador de la Facultad de Medicina de la UNAM.
«Si no se erradica, seguirá habiendo casos; esperemos que muchos menos porque mucha gente se vacune, pero al final va a haber casos, y hay que tratarlos. Y si idealmente tenemos un tratamiento efectivo, pues es una maravilla para quien enferme».
Una de las opciones cuyos prometedores resultados han empezado a comprobarse en ensayos alrededor del mundo es la nitazoxanida, un fármaco con acción antiparasitaria y antibacteriana que, al ayudar a la supresión de la replicación viral y propiciar un efecto antiinflamatorio, prevendría la evolución de cuadros severos en pacientes con Covid-19.
Romero Cabello destaca que se trata de un medicamento que no es nuevo, sino con un historial de uso de varias décadas, primero como un antiparasitario de amplio espectro, que con el tiempo se observó que también tenía acción para otros organismos, como las bacterias y, mucho más recientemente, contra los virus.
«Se le ha visto una acción antiviral también de amplio espectro, primero en laboratorio, en cultivos virales, y luego en pacientes. Se ha probado y se ha utilizado para casos de influenza, tanto A como B, especialmente a partir de 2014», detalla el miembro titular de la Academia Mexicana de Pediatría.
«También se ha utilizado en virus de otro tipo, como son virus gastrointestinales productores de gastroenteritis, y virus de las hepatitis virales. Se ha probado con el virus de la hepatitis B y C, donde se ha visto que tiene acción antiviral».
Por su parte, la química farmacéutico bióloga y maestra en ciencias con especialidad en farmacología Tania Smith refiere que la actividad antiviral de la nitazoxanida se empezó a estudiar a partir de los efectos que su administración causaba en pacientes con VIH-Sida en Estados Unidos.
«Les daban nitazoxanida para tratar enfermedades parasitarias asociadas, y entonces empezaron a ver que se resolvía el problema parasitario y además bajaba la carga viral», comenta vía telefónica Smith, quien actualmente estudia su doctorado en el Departamento de Farmacología del Cinvestav.
En el caso concreto de los coronavirus, Romero Cabello señala que desde hace años se tiene evidencia de su uso efectivo contra el SARS-CoV-1 y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), dos agentes virales que producen cuadros muy graves y mortales.
«Se probó, entre otras cosas, nitazoxanida en el laboratorio y se vio que funcionaba; o sea, que tenía capacidad de inhibir el crecimiento viral en los cultivos de estos dos virus.
«Todo esto es importante mencionarlo porque son antecedentes. Porque dicen algunos: ‘Ay, ¿cómo es posible que tan rápido se produzcan cosas para este virus nuevo?’. No, no es tan rápido, lo que pasa es que ya hay antecedentes de virus hermanos», explica el académico de la UNAM.
Objetivo: SARS-CoV-2
Al día de hoy, los científicos han demostrado diversos efectos de la nitazoxanida para hacer frente al virus responsable de la Covid-19.
Uno de ellos es su capacidad de amplificar la respuesta antiviral mediante el interferón.
«Muchos virus tienen la habilidad de anular la respuesta de interferón del paciente. Se ha oído mucho que se da interferón inhalado o interferón subcutáneo; ésa es una substancia que nuestro cuerpo produce primero para defenderse de infecciones, entre ellas infecciones virales.
«Entonces, muchos virus han aprendido, han evolucionado, y pueden evadir esta respuesta. Y la nitazoxanida la reestablece», remarca Smith.
Asimismo, agrega Romero Cabello, ayuda a suprimir la replicación viral del SARS-CoV-2 mediante bloqueo de la maduración de la hemaglutinina -una proteína presente en la superficie de este coronavirus- por inhibición del factor de transcripción viral, y estimula la célula huésped, obstaculizando la infección.
Adicional a esto, y acaso uno de los efectos más relevantes de la nitazoxanida, sería el relacionado con la respuesta inflamatoria del cuerpo contra el virus, que se sabe es responsable del gran daño que sufre el organismo humano infectado; la denominada tormenta de citocinas.
«Las citocinas son los mediadores de la inflamación, por eso se consideran elementos proinflamatorios. Es tan intensa la inflamación en el pulmón y en otros tejidos, que eso genera un daño brutal», apunta el infectólogo pediatra.
«Entonces, una de las cosas interesantes que se ha observado es que la nitazoxanida inhibe citocinas proinflamatorias; eso hace que la respuesta inflamatoria tormentosa no sea tan intensa. Actúa, sobre todo, a nivel de factor tumoral alfa (TNF-A) y en las interleucinas (IL), especialmente las 2, 4, 5, 6, 8 y 10».
Finalmente, este fármaco también tiene cierta acción en los tubos de la vía respiratoria a nivel de los bronquios, con lo cual favorece la dilatación de los mismos.
«Todo esto es una acción no contra el virus, pero que termina ayudando al organismo a lo que es la fisiopatogenia que se presenta en la relación huésped-parásito con el virus», precisa Romero Cabello.
Hasta el momento, la mayor experiencia documentada del uso de la nitazoxanida en pacientes con Covid-19 es la que en noviembre pasado dieran a conocer el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovaciones de Brasil y la Universidad Federal de Río de Janeiro.
Liderados por la investigadora Patricia Rocco, relata el infectólogo pediatra, llevaron a cabo un protocolo de trabajo en donde trataron a mil 500 voluntarios con este fármaco, y demostraron que disminuía la carga viral del SARS-Cov-2; o sea, el número de virus circulante disminuía gracias al uso de la nitazoxanida.
Por otro lado, probaron que al dar el tratamiento a pacientes con casos no clínicos, es decir, personas infectadas pero asintomáticas, éstas no progresaron a formas clínicas con síntomas. Y, a su vez, aquellos con cuadros leves no evolucionaron a cuadros severos.
«Hoy por hoy no podemos decir que la nitazoxanida se recomiende como un tratamiento para el Covid-19 porque lo que hasta ahorita se ha demostrado es que puede más bien funcionar como un medicamento que tempranamente funciona para que no progrese a una severidad, o para atender a quien haya estado en contacto.
«O sea, si una persona sabe al poco tiempo del hecho que estuvo en convivencia con otro individuo que resulta positivo, que tenemos la demostración de que tiene la infección, es ahí donde se recomienda que esa persona utilice el producto para tratar de evitar que progrese al cuadro clínico, a la forma de la enfermedad», subraya Romero Cabello.
Aunado a todo lo anterior, la nitazoxanida cuenta con la ventaja no sólo de ser un medicamento de bajo costo, sino que al haberse usado desde hace décadas y por millones, se tiene cierta certeza de que sus efectos secundarios son mínimos.
¿Qué haría falta para estandarizar su uso? ¿Contar con más resultados de otros estudios?
Claro, por supuesto. Pero bueno, ahorita que estamos en una circunstancia en donde no hay mucho que ofrecer, lo que en este momento tenemos documentado, aunque sea insuficientemente documentado, pues es una opción.
Pero quiero que quede muy claro: es una opción a este nivel que hemos mencionado. No podemos decir que es el tratamiento del Covid-19, y mucho menos de un Covid-19 bien plantado donde el individuo está en riesgo de morir. No, no puedo decirles eso.
Ataque combinado
Uno de los trabajos que podría abonar evidencias a favor de la nitazoxanida en contra del SARS-CoV-2 y allanar el camino para su eventual aprobación como tratamiento es el estudio de terapia antiviral temprana FANTAZE, a realizarse de manera conjunta entre el Cinvestav, el IMSS, la Universidad de Liverpool y la University College London.
«Estamos proponiendo una combinación del antiparasitario nitazoxanida con un antiviral que se llama favipiravir, que fue diseñado originalmente para tratar cepas de influenza», comparte Tania Smith, estudiante de doctorado en el Departamento de Farmacología del Cinvestav.
A decir de la química farmacéutico bióloga y maestra en ciencias con especialidad en farmacología, lo que hace la combinación de estos dos medicamentos es atacar al virus en dos momentos distintos de su replicación:
«El virus entra a la célula y, una vez adentro, el favipiravir inhibe a la polimerasa de RNA, que lo que hace es impedir que el virus se copie a sí mismo.
«Y después, la nitazoxanida inhibe la síntesis de la proteína N, que es la que envuelve al virus, la nucleocápside. El virus necesita tener esta envoltura para poder salir de la célula a infectar a otras células», puntualiza.
Al ser medicamentos intracelulares, cuya acción es independiente de la proteína Spike de este coronavirus, el tratamiento funcionaría sin importar la variante con que el paciente en cuestión se haya infectado, añade la científica mexicana.
Ambos medicamentos son conocidos y de probada seguridad, y se propone un uso combinado para alcanzar la concentración necesaria para inhibir la replicación del virus mediante dosis bajas, contrario a si se usaran de forma individual.
«Ése es un recurso muy utilizado en farmacología: en lugar de yo subir a una dosis muy alta, mejor busco una combinación.
«Lo que estamos buscando es que tengamos un efecto sinérgico», indica Smith. «Eso nos permite mantener una dosis baja, y la dosis baja hace que tengamos menos efectos secundarios o reacciones adversas en los pacientes. Por eso proponemos una combinación y no los dos antivirales solos».
El tratamiento se administraría dentro de los primeros cinco días de infección, a pacientes con síntomas aunque no tengan prueba positiva, o a quienes han resultado positivos pero aún no presentan cuadro clínico.
«Es muy importante que sea de los primeros cinco o máximo siete días, porque lo que va a hacer este medicamento es evitar que el virus te invada. Una vez que el virus ya te invadió y se están dañando los tejidos, los antivirales no van a reparar el tejido dañdado. Por eso se dan en la primera fase», reitera la investigadora.
«Si yo le doy el antiviral a un paciente que tiene una carga viral muy amplia corro el riesgo de generar resistencia en la cepa que tenga el paciente. Y luego hay veces que esos pacientes que están complicados, su organismo en realidad ya venció al virus, y sale negativo a la prueba; lo que tienen es daño en los tejidos. Es como si te quemas en un incendio: el antiviral apaga el fuego, pero no te cura la quemadura».
Por el momento, y desde hace un par de meses, el estudio se encuentra en fase de autorización, a la espera de ser revisado por el comité de ética del IMSS, para que posteriormente Cofepris dé luz verde a los investigadores.
Serían 120 pacientes del IMSS, específicamente trabajadores de la salud, quienes tomarían este tratamiento oral desde casa.
«Son trabajadores de la salud preferentemente, en primer lugar, porque creemos que están más expuestos, y en segundo lugar porque ellos van a tener que llevar los registros.
Nosotros vamos a estar en contacto con ellos permanentemente por correo electrónico, por mensaje y por teléfono.
«Como se va a llevar la terapia a su casa, él se la tiene que tomar y él tiene que llevar los registros de temperatura, y también queremos que registre el progreso de sus síntomas; si han mejorado o no», adelanta Smith.
Serán los propios pacientes, prosigue la científica, quienes tomen y guarden muestras diarias de saliva en las que después se determinará la carga viral. Los investigadores harán un monitoreo por teléfono, y a los siete días recogerán dichas muestras, y también tomarán de sangre para verificar los parámetros bioquímicos, función renal, hepática y biometría.
¿En cuánto tiempo estiman tener los resultados totales?
Estamos calculando que vamos a tardar unos seis meses en reclutar a los 120 pacientes, y nos tardaremos otros tres meses en evaluar los resultados, y tres meses más en hacer la publicación formal de los resultados. Entonces el estudio durará un año.
¿A partir de la publicación de resultados se podría sugerir su uso de forma amplia en clínicas y hospitales?
Esto es un estudio fase IIB. El que sigue sería un fase 3, que es el que le han hecho a las vacunas. Ese fase 3 ya sería multicéntrico, que quiere decir que va a incluir varios países, varias ciudades y muchos pacientes.
Si verificamos que el tratamiento logra bajar la carga viral y evitar que los pacientes se compliquen, entonces sí se justifica incluir a muchos más pacientes. La fase 3 debería ser con miles de pacientes.
¿Este tratamiento sería susceptible de una aprobación de emergencia antes de concluir su fase 3, como ocurrió con algunas de las vacunas?
Se requiere hacer la fase 3. Nosotros estamos haciendo una fase 2, que en muchos lugares se están saltando, pero hemos visto lo que pasa; o sea, hacen estudios con hidroxicloroquina saltándose la fase 2, y lo que pasa es que sometes a gente a riesgos injustificados.
Lo que vamos a probar aquí es, en primer lugar, eficacia. La seguridad la conocemos porque las dosis que estamos manejando no son mayores a las dosis que ya están autorizadas.
Pero yo quiero asegurar que efectivamente esta dosis baje la carga viral.
No tiene caso que yo llene a mi paciente de un medicamento que no le va a servir, eso no es ético. Nosotros tenemos que, en primer lugar, no hacer daño, y en segundo lugar curar.
Smith subraya que se trata de un estudio muy bien diseñado por infectólogos expertos de las mencionadas universidades británicas, con base en modelos fisiológicos farmacodinámicos y en estudios en animales.
«Lo que sigue es ver si lo que estamos modelando y lo que dice la teoría se cumple en la práctica», dice la investigadora.
¿Eligieron hacer este estudio en México por las altas cifras de contagio en personal sanitario, lo cual facilitaría reclutar a los pacientes?
En realidad fue porque aquí en México tenemos nitazoxanida, y en el Reino Unido no. Nosotros aquí en el País la producimos y es fácil de conseguir.
Algunos médicos han incluido en sus protocolos de atención otro antiparasitario: la ivermectina, cuya acción antiviral no comprobada ha dividido opiniones. ¿Por qué optaron ustedes por estudiar la nitazoxanida; qué la diferencia de la ivermectina?
En los modelos que tenemos en nuestro grupo de investigación, la ivermectina tiene una actividad viral muy discreta, chiquitita. Entonces, para yo lograr que la concentración de ivermectina en el pulmón sea lo suficientemente alta para evitar que el virus se replique necesita unas dosis grandísimas.
Para saber si es verdad que hay o no hay sobrevida (con ivermectina), necesita estar comparado con un placebo. O sea, para decir que sirve, tiene que estar comparado con un placebo en un estudio aleatorizado y doble ciego; si no, uno no puede concluir nada.
¿Y qué diferencias hay entre el favipiravir y el lopinavir, otro antiviral que actualmente se suministra a pacientes con Covid-19?
Nuestro estudio, FANTAZE, es hermano de un estudio que se llama FLARE, en el que están estudiando precisamente la combinación de lopinavir-ritonavir con favipiravir.
La evidencia que tenemos es que, como estamos usando fármacos redirigidos, que no fueron diseñados específicamente contra este virus, por eso lo más seguro es la combinación y hay un montón de combinaciones que se están probando y estamos seguros de que más de una va a servir. ¿Y cuál le vamos a dar al paciente?, pues la que más le convenga: la que se pueda conseguir, la que pueda pagar.
Y bueno, los mecanismos de acción del lopinavir y el favipiravir son diferentes, intervienen en diferentes etapas de la replicación del virus. Entonces, pasa lo mismo: vamos a esperar sinergia. FLARE va a reclutar 240 pacientes y lleva 30; entonces, ahí va.
