Conoce cómo los «ensayos de desafío» del SARS-CoV-2 pueden ayudar a los científicos a comprender mejor la evolución y el tratamiento del virus.
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A Paul Zimmer-Harwood le gusta asumir retos extremos. En 2016, cuando tenía 24 años, nadó 18 horas para completar una maratón de 41 kilómetros en una piscina en Gütersloh, Alemania. En 2019, completó la Marathon des Sables, una ultramaratón de seis días de duración y 251 kilómetros de un trayecto caracterizado por dunas de arena y lechos de ríos secos en el calor abrasador del sur de Marruecos. Ese mismo año, mientras Zimmer-Hardwood se embarcaba en un doctorado en neurociencia en la Universidad de Oxford (Inglaterra), se ofreció como voluntario para ser picado por mosquitos infectados con malaria para un ensayo de vacuna contra esta enfermedad mortal.
A mediados de 2021, cuando los científicos estaban reclutando adultos jóvenes y sanos para exponerlos deliberadamente al SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, Zimmer-Hardwood no lo dudó. «En mi mente, fue un sí inmediato», cuenta. Y aunque el avance de la ciencia era una motivación importante, no le vino mal que le compensaran con casi 6000 dólares por su tiempo e incomodidad.
Aunque no estaba vacunado en el momento del ensayo, ya había contraído COVID. «Eso hizo que sintiera menos miedo, pero estoy casi seguro de que lo habría hecho de cualquier manera», afirma.
Este estudio de la Universidad de Oxford (sólo uno de los dos aprobados en todo el mundo para exponer intencionalmente a seres humanos sanos al SRAS-CoV-2) podría ayudar a cuantificar el nivel de inmunidad necesario para prevenir las reinfecciones de la COVID-19 y podría conducir al desarrollo de mejores vacunas y tratamientos. El otro estudio, también británico y dirigido por investigadores de la universidad denominada Imperial College London, ha explorado por qué algunos jóvenes no infectados ni vacunados contraen la COVID-19 mientras que otros parecen estar protegidos contra la infección tras la exposición a la cepa original del virus. Los investigadores del Imperial también esperan saber por qué algunas personas desarrollan síntomas y otras permanecen asintomáticas.
«Este tipo de estudios podría dar lugar a conocimientos científicos sobre el proceso de la enfermedad (que serían difíciles de obtener sólo a través de estudios observacionales) porque determinan el momento preciso de la infección», explica Dan Barouch, inmunólogo y virólogo de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos) quien no participó en la investigación.
COVID-19: ¿cuántos voluntarios se inscribieron para contraerlo?
En febrero de 2021, cuando Christopher Chiu, médico especialista en enfermedades infecciosas e inmunólogo del Imperial College London, y sus colegas hicieron una convocatoria de voluntarios sanos de entre 18 y 30 años, se inscribieron la asombrosa cifra de 26. 937, dice. Pero, añade, «fuimos muy selectivos sobre a quiénes incluiríamos en el estudio».
Esto implicó excluir a cualquier persona con un riesgo potencial de desarrollar síntomas graves de COVID-19, incluidas las personas con comorbilidades: un índice de masa corporal alto o bajo y anomalías en los análisis de sangre o de pulmón. En los meses siguientes, el equipo de investigación redujo el número de voluntarios a 36 personas que fueron expuestas al virus.
Alastair Fraser-Urquhart nunca había padecido la COVID-19, pero era voluntario de un grupo llamado 1Day Sooner, que hacía campaña en 2020 para realizar «ensayos de desafío» con el fin de acelerar el desarrollo de la vacuna. En 2021, cuando tenía 19 años, fue seleccionado para participar en el estudio del Imperial College London. Dijo que quería participar en nombre de la ciencia y para honrar a los millones de personas que habían perdido la vida a causa de la COVID-19.
Cuando las gotas de líquido transparente que contenían pequeñas cantidades del virus llegaron a su nariz, Fraser-Urquhart se dio cuenta de que era lo más aterrador que había hecho.
«Hay un riesgo inherente», dice, pero el equipo de Chiu controló su infección cada 12 horas, extrayendo sangre, haciendo un hisopo de la nariz y la garganta, y realizando varias otras pruebas durante al menos 14 días mientras sus síntomas leves remitían.
«Estamos haciendo análisis muy profundos de esas muestras», detalla Chiu. El especialista está especialmente interesado en descubrir por qué casi la mitad de los 36 participantes en su estudio no enfermaron ni desarrollaron anticuerpos contra el SARS-CoV-2.
En un estudio que probablemente se pondrá en marcha dentro de unos meses, el equipo de Chui también espera infectar a los individuos vacunados con la variante delta (que provocó un aumento de las infecciones por COVID-19 en vacunados el verano pasado) para entender por qué se producen.
Otros ensayos-desafío en humanos
Los ensayos de desafío en humanos no son un fenómeno de la pandemia de COVID-19. Los científicos han llevado a cabo este tipo de estudios durante décadas para aprender más sobre la malaria, la gripe, el cólera y otras enfermedades infecciosas, y para probar vacunas contra ellas.
Su uso no suele ser tan controvertido, «cuando se tiene un patógeno que se conoce bien, se entiende bien el curso de la enfermedad y hay alguna forma de que el investigador que realiza el estudio de desafío sea capaz de proteger a los participantes de forma fiable contra resultados graves a largo plazo», explica Seema Shah, experta en ética médica del Hospital Infantil Lurie de Chicago (Estados Unidos).
En 2015, por ejemplo, un grupo de estudio expuso a 46 participantes sanos al virus de la gripe para determinar la cantidad de patógenos necesarios para producir este tipo de infección de leve a moderada en al menos el 60% de los participantes. Estos conocimientos han ayudado a los científicos a probar vacunas experimentales tras exponer a los participantes a la dosis viral que induce la infección. Identificar una cantidad segura pero eficaz de patógeno que pueda inducir la infección, suele ser el primer paso, sostiene Kathleen Neuzil, vacunóloga de la Universidad de Maryland (Estados Unidos).
En 2016, por ejemplo, para probar si una vacuna oral de dosis única llamada Vaxchora prevenía una infección de cólera en adultos sanos, los científicos estadounidenses expusieron a los participantes a la bacteria que genera la enfermedad de 10 días a tres meses después de vacunarlos. El documento demostró que Vaxchora redujo la probabilidad de diarrea grave en los individuos vacunados entre un 80 y un 90%. Como el cólera es una enfermedad rara en Estados Unidos, «no se puede hacer un gran ensayo de campo», aclara Neuzil. Los resultados del estudio llevaron a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) a aprobar la única vacuna contra el cólera disponible en EE.UU. para los adultos de 18 a 64 años que viajen a regiones del mundo afectadas por dicha patología.
En su estudio, Chiu y sus colegas se sorprendieron al descubrir la escasa cantidad de SARS-CoV-2 necesaria para infectar a casi la mitad de sus participantes no infectados ni vacunados previamente. «Basándonos en nuestro conocimiento de estudios similares con otros virus, esperábamos al menos 10 veces o más cantidad de virus para lograr el mismo tipo de tasa de infección», reconoce. «Pero es una combinación entre la falta de inmunidad de la gente y la naturaleza altamente infecciosa del virus».
Algunos científicos sostienen que, a pesar de utilizar una dosis baja del virus y dirigirse a un grupo demográfico menos vulnerable, los estudios de desafío con COVID-19 en humanos no estaban justificados porque no se disponía de una terapia de rescate fiable en el momento de los experimentos iniciales, a principios de 2021. «Todavía es controvertido si esos ensayos estaban realmente justificados desde el punto de vista ético en el momento en que se llevaron a cabo», señala Shah. «Fue una decisión difícil para ese comité de ética: hubo muchas idas y vueltas».
COVID-19: ¿Cuáles son los desafíos de los ensayos en humanos?
Comparado con los inicios de 2021, muchas personas están actualmente vacunadas, lo que disminuye sus posibilidades de desarrollar la COVID-19 grave. En el caso de que esto ocurra, hay un puñado de tratamientos disponibles que pueden ayudar. Sin embargo, las infecciones con nuevas variantes son cada vez más frecuentes entre las personas vacunadas y reforzadas.
Los ensayos de desafío en humanos, aunque con sus riesgos obvios, pueden ser más adecuados para comprender durante cuánto tiempo una infección previa por COVID-19 o una inyección de vacuna proporciona inmunidad y si los indicadores distintos de los anticuerpos (que se utilizan actualmente para evaluar la eficacia de las vacunas y otros tratamientos) pueden ser más relevantes para medir el éxito, asegura Nir Eyal, bioeticista de la Universidad de Rutgers (en Nueva Jersey, Estados Unidos).
Los resultados de la realización de experimentos similares en animales pueden no reflejar con exactitud las respuestas humanas a una enfermedad o a los tratamientos. La otra ventaja de los ensayos de desafío es que los científicos pueden obtener una instantánea del sistema inmunitario antes y después de las infecciones. Esto ayuda a identificar los elementos del sistema inmunitario que pueden evitar que alguien se infecte o desarrolle síntomas tras la exposición al virus.
«Con un estudio de desafío se puede hacer esto porque se pueden obtener muestras (de sangre, tejidos y vías respiratorias) antes de la infección y seguir tomando muestras después de la misma», cuenta Neuzil, ya que los pacientes permanecen en observación en el entorno controlado de un hospital mientras siguen eliminando el virus y cuando vuelven para las revisiones en los meses siguientes. También se identifican las infecciones asintomáticas.
Sin embargo, la obtención de autorizaciones y el establecimiento de las bases para este tipo de estudios puede llevar meses, pero «resulta especialmente complicado en el caso de los coronavirus y los virus de la gripe, que cambian constantemente«, enfatiza Neuzil. Para cuando un experimento revela una dosis viral segura y eficaz a la que exponer a los participantes en el estudio de provocación, aparece otra variante que obliga a los investigadores a determinar una nueva dosis para los ensayos de provocación que podrían incluir la nueva variante. «Ese es uno de los mayores retos», afirma.
Pero como este tipo de estudios no requieren cientos de miles de participantes como los ensayos clínicos tradicionales para funcionar, podrían acelerar el desarrollo y las pruebas de nuevas vacunas y tratamientos, y posiblemente reducir los costes de investigación.
Sin embargo, Barouch sostiene que estos estudios no sustituyen a los ensayos clínicos a gran escala. «Un análisis de desafío en humanos tiene, por definición, una población pequeña y muy seleccionada, casi seguramente de personas jóvenes y sanas», dice. «No captaría la amplitud y diversidad de la especie humana».
En la actualidad, los estudios de desafío de COVID-19 sólo están aprobados en el Reino Unido. «Ahora habría que ver la relación de riesgo-beneficio para hacerlos en los Estados Unidos», agrega Neuzil. Aunque no se puede descartar la posibilidad de que los participantes jóvenes y sanos desarrollen COVID larga.
«Esa era mi única preocupación real», confiesa Zimmer-Harwood, «pero era un riesgo que estaba dispuesto a asumir».
