Expertos investigaron si el número de placas en el cerebro o la cantidad de amiloide-beta 42 son los detonantes del Alzheimer; estos fueron los resultados.
El financiero. En 1906, Alois Alzheimer, psiquiatra y neuroanatomista, informó sobre “un peculiar proceso de enfermedad grave de la corteza cerebral” a una reunión de psiquiatras en Tübingen, Alemania. El caso era el de una mujer de 50 años que sufría pérdida de memoria, delirios, alucinaciones, agresividad y confusión, todo lo cual empeoró hasta su prematura muerte cinco años después.
En la autopsia, Alzheimer notó placas distintivas en su cerebro. Estas placas, grupos de proteína beta amiloide, todavía se consideran la causa de la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, esta teoría tiene dos problemas importantes. En primer lugar, no explica por qué muchos sujetos (incluso personas mayores) tienen placas en el cerebro en ausencia de síntomas neurológicos, como pérdida de memoria. En segundo lugar, los ensayos clínicos de medicamentos que reducen estas placas no han tenido éxito, con una excepción reciente, pero hablaremos de eso más adelante.
Cuando la proteína beta-amiloide se acumula en forma de placas (aglomeraciones insolubles), la forma soluble original de la proteína, que realiza funciones importantes en el cerebro, se consume y se pierde. Algunos estudios han demostrado que los niveles reducidos de beta amiloide soluble, llamado beta amiloide 42, han llevado a que los pacientes tengan peores resultados clínicos.
En un estudio reciente, publicado en el Journal of Alzheimer’s Disease, investigamos si es la cantidad de placas en el cerebro o la cantidad de amiloide-beta 42 restante lo que es más importante para la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Para responder a esta pregunta, estudiamos datos de un grupo de personas que tienen una rara mutación genética hereditaria que los pone en alto riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Los participantes eran del estudio de cohorte Dominantly Inherited Alzheimer Network.
Encontramos que el agotamiento de amiloide-beta 42 (la versión funcional de amiloide-beta) es más dañino que la cantidad de placas (los grumos insolubles de amiloide beta).
Los participantes tuvieron un seguimiento promedio de tres años y encontramos que aquellos con altos niveles de amiloide-beta 42 en su líquido cefalorraquídeo (el líquido alrededor del cerebro y la médula espinal) estaban protegidos y su cognición se conservó durante el periodo de estudio. Esto concuerda con muchos estudios que mostraron funciones importantes de la beta-amiloide 42 en la memoria y la cognición.
También es relevante porque estudiamos a personas con la mutación genética que desarrollan la enfermedad de Alzheimer, un grupo que se considera que proporciona la evidencia más sólida que respalda la idea de que las placas de beta-amiloide son dañinas. Sin embargo, incluso en este grupo, aquellos con niveles más altos de amiloide-beta 42 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) permanecieron cognitivamente normales independientemente de la cantidad de placas en sus cerebros.
También vale la pena mencionar que, en algunas formas hereditarias raras de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, en los portadores de la llamada mutación del gen de Osaka o la mutación del Ártico, las personas pueden desarrollar demencia con niveles bajos de beta-amiloide 42 y sin placas detectables. Esto sugiere que las placas no son la causa de su demencia, pero los bajos niveles de amiloide-beta 42 podrían serlo.
Lecanemab, el fármaco que ayuda a tratar el Alzheimer
¿Cómo afectarán nuestros hallazgos al desarrollo de fármacos y ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer? Hasta el ensayo reciente con lecanemab, un medicamento de anticuerpos que reduce las placas, todos los ensayos de fármacos en la enfermedad de Alzheimer han fracasado.
Algunos medicamentos se diseñaron para reducir los niveles de beta-amiloide 42, basándose en la lógica de que, si se reducen los niveles de la proteína normal, los pacientes acumularán menos placas. Desafortunadamente, estos medicamentos a menudo empeoraban la condición del paciente.
Recientemente se informó que Lecanemab tiene un efecto pequeño, pero significativo en la reducción del deterioro cognitivo. Según estudios previos, este fármaco aumenta los niveles de beta-amiloide 42 en el LCR. Esto está, de nuevo, en línea con nuestra hipótesis, a saber, que el aumento de la proteína amiloide normal puede ser beneficioso.
Sabremos más cuando se publiquen los resultados del ensayo de lecanemab. Por el momento, todo lo que tenemos es un comunicado de prensa de los fabricantes.
Creemos que será importante que los ensayos futuros se centren en los niveles de amiloide-beta 42 y si es beneficioso aumentar y restaurar sus niveles a los valores normales en lugar de apuntar a su eliminación. Esto podría lograrse usando proteínas similares al amiloide-beta 42, los llamados “análogos de proteínas”, pero que se agrupan menos que los naturales.
Este enfoque de reemplazo activo de proteínas podría convertirse en una nueva y prometedora vía de tratamiento para el Alzheimer y otras enfermedades de agregación de proteínas, como el Parkinson y la enfermedad de las neuronas motoras.
